Naukowcy: rozbijając zmodyfikowane białka, można potencjalnie wyleczyć alzheimera

O swoich ustaleniach poinformowali za pośrednictwem czasopisma "ACS Central Science" (https://dx.doi.org/10.1021/acscentsci.2c01369).

Niektóre choroby, w tym choroba Alzheimera, są obecnie uważane za nieuleczalne, ponieważ tradycyjne leki nie potrafią niszczyć ani neutralizować białek odpowiedzialnych za ich rozwój. Jednak nowa technika, która celuje w ściśle określone białka i całkowicie je rozbija, może stać się przełomem w tej kwestii. Jej twórcy - badacze z Kyung Hee University w Seulu - zaprojektowali pierwszy na świecie związek, który atakuje i rozkłada potranslacyjnie zmodyfikowane białko ściśle związane z patofizjologią choroby Alzheimera.

Naukowcy od lat badają technologię zwaną ukierunkowaną degradacją białek (TPD) jako sposób na dotarcie do chorobotwórczych lub uszkodzonych, trudnych do usunięcia białek, które mogą być przyczyną poważnych problemów zdrowotnych, m.in. nowotworów czy chorób neurologicznych. W przypadku takich protein konwencjonalne techniki i znane inhibitory zazwyczaj zawodzą, a metody TPD wydają się być bardzo obiecujące. Jednak istnieje grupa białek, szczególnie takich, które przeszły modyfikacje posttranslacyjne, w przypadku których nawet techniki TPD nie dają zadowalających wyników.

Jednym z takich białek, którego rozkład jest niezwykle trudny, a zarazem byłby szczególnie korzystny, jest p38. Bierze ono udział w kilku ważnych komórkowych szlakach sygnałowych i jest powiązane m.in. z rozwojem choroby Alzheimera. Chociaż już wcześniej podejmowano próby leczenia tej choroby poprzez celowanie w p38, a jedna z nich przeszła nawet dwie fazy badań klinicznych, żadnej nie dało się wprowadzić do praktyki klinicznej z uwagi na liczne skutki uboczne i/lub ograniczoną skuteczność.

Jedną z możliwych przyczyn tego, że p38 jest tak trudnym celem, może być to, że przechodzi modyfikacje potranslacyjne, w tym fosforylację, tworząc p-p38. Inaczej mówiąc: w czasie końcowej obróbki tego białka dodawana jest do niego grupa fosforanowa, która po pierwsze je aktywuje, po drugie zmienia jego kształt. W tej formie białko staje się wyjątkowo oporne. Dlatego grupa naukowców z Seulu - Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee i ich współpracownicy - postanowili sprawdzić, czy da się stworzyć skuteczny degradator, który będzie atakować i rozkładać p-p38 (a docelowo także inne proteiny), co potencjalnie może stać się nową opcją leczenia choroby Alzheimera.

Zespół przebadał kilka związków specyficznych dla p-p38, ostatecznie decydując się na PRZ-18002. Jest to substancja, która selektywnie indukuje degradację p-p38, przywracając je do pierwotnej, inaktywowanej postaci.

Naukowcy podawali ją do mózgów mysich modeli choroby Alzheimera i zauważyli, że postępowanie takie obniżało wydajności szlaku p38, poprawiając zdolności poznawcze zwierząt oraz przywracając funkcje upośledzone przez chorobę. Wyraźnie obniżało także gromadzenie się blaszek betaamyloidu w mózgu.

Zdaniem badaczy odkrycie to może być przełomem, który w przyszłości przełoży się na opracowanie nowatorskiej terapii choroby Alzheimera i innych schorzeń powodowanych przez zmodyfikowane białka.