19 kwietnia 1943 r. żydowscy bojownicy z ŻOB i ŻZW stawili zbrojny opór oddziałom niemieckim, które przystąpiły do likwidacji warszawskiego getta. "Są takie piękne słowa: godność, człowieczeństwo. Tego broniliśmy" - mówił o podjętej wtedy walce Marek Edelman, jeden z przywódców powstania.
Podstawowym problem żydowskich bojowników z ŻOB i ŻZW był brak broni. Niewielkie dostawy od polskiego podziemia nie wystarczały. Starano się więc różnymi sposobami zdobywać broń po "aryjskiej" stronie i dostarczać ją na teren getta. W podziemnych wytwórniach produkowano butelki zapalające, żarówki wypełnione kwasem siarkowym i granaty. Jesienią 1942 r. na terenie getta mieszkańcy zaczęli budować tunele, bunkry i schrony. Większość z nich nie miała już złudzeń, co do niemieckich planów i zdawała sobie sprawę, że ludność wywożona z getta jest mordowana.
Do pierwszego wystąpienia zbrojnego doszło w getcie 18 stycznia 1943 r., kiedy wkroczyły do niego oddziały niemieckie mające deportować do obozu zagłady w Treblince 8 tys. Żydów. Tym razem jednak Niemcy napotkali zbrojny opór członków ŻOB. W ciągu czterech dni nierównej walki poległo kilkuset Żydów. Naziści wywieźli w tym czasie ok. 4 tys. osób, ale potem akcja została przerwana.
Walki wybuchły na nowo rankiem 19 kwietnia 1943 r., kiedy 850 żołnierzy Waffen-SS uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali oni zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia, liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie ponownie wkroczyły na teren getta. Dowodził nimi gen. SS Jurgen Stroop.
W walkach wzięło udział ok. tysiąca słabo uzbrojonych powstańców. Niemcy przeciwstawili im ponad 2 tys. żołnierzy Wehrmachtu, SS oraz pomocniczych oddziałów ukraińskich, litewskich i łotewskich. Przeciwko powstańcom użyte zostały pojazdy opancerzone oraz artyleria.
Przez blisko miesiąc warszawskie getto prowadziło bój z wojskami niemieckimi. Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta. Paląc i niszcząc dom po domu zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.
Podejmowane w ograniczonym zakresie przez polskie podziemie (nieliczne oddziały Kedywu, Socjalistycznej Organizacji Bojowej i GL) próby pomocy osamotnionym bojownikom żydowskim zakończyły się niepowodzeniem.
W trakcie walk w getcie ŻOB skierowała do Polaków apel, kolportowany po aryjskiej stronie, w którym pisano m.in.: "Polacy, Obywatele, Żołnierze Wolności. () Wśród dymu pożarów i kurzu krwi mordowanego getta Warszawy - my więźniowie getta, ślemy wam bratnie serdeczne pozdrowienia. Wiemy, że w serdecznym bólu i łzach współczucia, że z podziwem i trwogą o wynik tej walki przyglądacie się wojnie, jaką od wielu dni toczymy z okrutnym okupantem. Lecz wiedzcie, że każdy próg getta, jak dotychczas, tak i nadal będzie twierdzą, że możemy wszyscy zginąć w tej walce, lecz nie poddamy się, że dyszymy, jak i wy, żądzą odwetu i kary za wszystkie zbrodnie wspólnego wroga. Toczy się walka o naszą i waszą Wolność. O wasz i nasz - ludzki, społeczny, narodowy - honor i godność. Pomścimy zbrodnie Oświęcimia, Treblinki, Bełżca, Majdanka! Niech żyje braterstwo broni i krwi walczącej Polski!".
8 maja Niemcy odkryli i otoczyli ogromny schron przy ul. Miłej 18, w którym znajdowało się kilkuset ludzi, w tym sztab ŻOB i ponad 100 żydowskich bojowników. Na wezwanie Niemców cywile wyszli, natomiast większość powstańców razem z dowódcą Mordechajem Anielewiczem popełniła samobójstwo.
Powstanie, pomimo apeli rządu polskiego w Londynie, nie wywołało żadnych reakcji aliantów. W proteście przeciwko obojętności świata wobec tragedii narodu żydowskiego, 12 maja 1943 r. członek Rady Narodowej RP w Londynie Szmul Zygielbojm popełnił samobójstwo.
W liście zaadresowanym do prezydenta Władysława Raczkiewicza i premiera Władysława Sikorskiego pisał: "Wśród murów getta odbywa się obecnie ostatni akt tragedii jakiej nie znała historia. Odpowiedzialność za zbrodnie wymordowania całej ludności żydowskiej w Polsce spada w pierwszym rzędzie na samych morderców, ale pośrednio obciąża ona także całą ludzkość, narody i rządy państw sojuszniczych, które do tej pory nie usiłowały przeprowadzić konkretnej akcji celem wstrzymania tej zbrodni. Przypatrując się biernie wymordowaniu milionów bezbronnych zamęczonych dzieci, kobiet i mężczyzn, stały się te kraje wspólnikami zbrodniarzy. () Nie mogę pozostać w spokoju. Nie mogę żyć, gdy resztki narodu żydowskiego w Polsce, którego jestem przedstawicielem, są likwidowane. () Śmiercią swoją pragnę wyrazić najsilniejszy protest przeciw bierności, z którą świat przygląda się i dopuszcza do zagłady ludu żydowskiego".
Powstańcy w małych, rozproszonych grupach walczyli do 16 maja 1943 r. Tego dnia gen. Stroop ogłosił koniec akcji pacyfikacyjnej i na znak zwycięstwa rozkazał wysadzić w powietrze Wielką Synagogę na Tłomackiem.
W raporcie sporządzonym na temat likwidacji warszawskiego getta Stroop pisał: "Stawiany przez bandytów opór mógł zostać złamany tylko przez energiczną i niezmordowaną, trwającą dzień i noc akcję bojową oddziałów szturmowych. Dnia 23 kwietnia 1943 r. Reichsfhrer SS za pośrednictwem wyższego dowódcy SS i policji "Wschód" w Krakowie wydał rozkaz przeszukania z największą bezwzględnością i nieubłaganą surowością getta warszawskiego. Dlatego też zdecydowałem się teraz na całkowite zniszczenie żydowskiej dzielnicy mieszkaniowej przez spalenie wszystkich bloków mieszkalnych, łącznie z blokami przy zakładach zbrojeniowych. () ostrzeżono ludność aryjską, że ten, kto świadomie udzieli schronienia Żydowi, a w szczególności poza żydowską dzielnicą mieszkaniową da pomieszczenie, wyżywienie lub ukryje Żyda, będzie ukarany śmiercią".
Getto warszawskie zostało zrównane z ziemią. Według raportów gen. Stroopa od 20 kwietnia do 16 maja 1943 r. w wykrytych i zlikwidowanych bunkrach znajdowało się ponad 56 tys. Żydów. Około 6 tys. zginęło na miejscu w walce, na skutek pożarów czy zaczadzenia. 7 tys. Żydów naziści zamordowali na terenie getta, tyle samo wysłano do Treblinki. Pozostała grupa ok. 36 tys. została wysłana do innych obozów, przede wszystkim do Auschwitz i Majdanka.
Straty niemieckie wynieść miały według tych samych raportów kilkunastu zabitych i kilkudziesięciu rannych. Źródła żydowskie i polskie podają, że były one kilkakrotnie wyższe.
Spośród żołnierzy ŻOB powstanie w getcie przeżyło kilkudziesięciu. Większość z nich jednak nie doczekała końca wojny, zginęli walcząc w oddziałach partyzanckich, w powstaniu warszawskim lub zostali wydani Niemcom. Wojnę przeżyło tylko kilku, w tym dwaj członkowie dowództwa ŻOB - Icchak Cukierman i Marek Edelman. W walkach na terenie getta śmierć ponieśli także niemal wszyscy żołnierze ŻZW.
O podjętej 19 kwietnia 1943 r. walce tak mówił Marek Edelman: "Nie marzyliśmy o polskich czy angielskich komandosach, którzy przychodzą nam z pomocą. Śniła nam się broń. Wiem, wiem, że to by nic nie zmieniło. Ale - jak mówi piosenka - +nie chodzi o to, aby dojść do celu, ale o to, żeby iść po słonecznej stronie+. Wygrać nie mogliśmy, ale chcieliśmy iść po słonecznej stronie. Są takie piękne słowa: godność, człowieczeństwo. Tego broniliśmy". ("W czterdziestą rocznicę. Agonia, walka i śmierć warszawskiego getta. M. Edelman +Getto walczy+")
Powstanie w warszawskim getcie rozbudziło wolę walki w innych ośrodkach. Do wystąpień zbrojnych, jednak na dużo mniejszą skalę, doszło m. in. w gettach w Białymstoku, Będzinie, Częstochowie i Wilnie.