W centrum obrazu znajduje się ciało Chrystusa, otoczone przez osoby składające je do grobu. Główną oś pionową kompozycji tworzy omdlewająca Matka Boża, podtrzymywana przez św. Jana, oraz stojący nad nimi Józef z Arymatei, podnoszący z patosem w kierunku nieba narzędzia męki Pańskiej: koronę cierniową i gwoździe.

Po bokach artysta namalował rozpaczające święte niewiasty. Św. Maria Magdalena obejmuje nogi Zbawiciela. Botticelli nawiązuje w ten sposób do tradycji łączącej postać Marii Magdaleny z jawnogrzesznicą, która niegdyś umyła nogi Jezusowi swoimi włosami.

W dziele Botticellego, mimo wielkiej ekspresji uczuć, dominuje harmonia i statyczność. Artysta osiągnął to, przestrzegając symetrii obrazu (ważną rolę pełnią tu podobnie nachylone z obu stron święte niewiasty). Najważniejszym jednak zabiegiem było wypełnienie większej części obrazu szatami postaci opłakujących Zbawiciela. Artysta w ten sposób stworzył jakby tło dla rozgrywającej się tragedii, aby nic nie odciągało uwagi widza od dramatyzmu ukrytego w twarzach.

„Opłakiwanie Chrystusa” powstało na zamówienie zamożnego obywatela Florencji, Donato Cionniego.
Twórca obrazu naprawdę nazywał się Alessandro di Mariano di Vanni Filipepi. Przydomek „Botticelli” pochodzi od słowa botticello, oznaczającego po włosku beczułkę. Nazywano tak starszego brata malarza, Giovanniego, który był człowiekiem bardzo otyłym. Przezwisko „beczułka” przylgnęło do wszystkich członków rodziny Filipepi. Sandro to oczywiście zdrobnienie imienia Alessandro.